稀土元素生物效应研究进展

南交所稀土产品交易中心讯：

由于稀土具有特殊的电子结构、独特的电子特性、光学性能和化学性质，其被广泛应用于功能性材料和高性能材料等领域，对现代工业和国防尖端技术领域的发展亦起到不可替代的作用。随着其应用范围的不断扩大，稀土将不可避免地进入环境并经食物链和食物网等多种途径积累于人体体内，但针对稀土元素积累对机体是否存在明显的毒性作用以及纳米稀土材料对生物体的负面影响尚无报道。本文主要概述稀土元素及纳米稀土材料的生物效应研究进展，并对稀土元素的发展趋势进行探讨。

中科院高能物理研究所Zhiyong Zhang研究了植物和稀土氧化物纳米颗粒的相互影响

1 稀土元素的体内分布蓄积

根据稀土元素的电子层结构和理化性质，以及矿物中的共生情况和不同的离子半径等特征，将稀土分为轻稀土元素和重稀土元素。稀土元素可经口腔、呼吸道和皮肤等途径进入机体并分布于各个组织脏器，具有明显的选择性蓄积。轻稀土元素主要积聚在肝脏，重稀土元素则主要沉积于骨骼。多数脏器的蓄积量随接触时间和摄入剂量的增加而增加。人体各组织脏器中骨骼、牙齿和毛发的稀土水平高于其他组织脏器。

2 毒性作用和毒物兴奋(Hormesis）效应

稀土元素毒性大小与其状态、染毒途径和染毒剂量有关，其中，以口服毒性最小，其次是腹腔注射，静脉注射毒性最大。Li等对不同染毒途径的氯化铈(CeCl3）毒性研究结果显示，鼻腔滴入CeCl3溶液可致小鼠体内氧化还原失衡。Fei等采用20mg/kg体质量剂量的CeCl3溶液对小鼠通过腹腔注射的方式染毒，结果显示CeCl3在小鼠肝脏中显著蓄积，且诱导肝脏发生病理改变，损伤肝脏功能，肝脏表现出严重的炎症反应和肝组织损伤。

Zhao等发现大鼠腹腔注射CeCl3 14d后，出现脑损伤和氧化应激。Hardas等对大鼠一次性静脉注射纳米CeCl3，发现各组织中均可检测到纳米CeCl3的分布，以肝脏损伤最为明显。稀土元素的毒性作用累及消化系统、心血管系统、血液系统、呼吸系统、神经系统和运动系统等。武婧等对大鼠采用一次性非暴露气管灌注稀土氧化钕颗粒物染毒，可致大鼠肺损伤，早期以炎性损伤为主，晚期可形成细胞性结节。

Ma等对大鼠一次性气管内滴注纳米CeCl3颗粒物28d后，大鼠产生持续性肺部炎症反应。郑姗姗等研究发现，在稀土氧化钕致大鼠肺损伤过程中，稀土氧化钕可诱导肺泡巨噬细胞的凋亡及蛋白水平的改变，且增加的程度随着肺损伤发展的阶段不同而有所差异。Yu等发现稀土元素接触地区人群周围血单核细胞的端粒酶活力提高，周围血单核细胞S期和G2-M期增加。

金姝兰等研究发现稀土粉尘可通过呼吸道进入机体，并对呼吸道黏膜产生刺激作用，致使咽部和鼻腔充血。中枢神经系统作为人体最重要的系统之一，对外源性化合物的毒性作用敏感。长期低剂量稀土接触，可致成人中枢神经传导速度下降，儿童智力发育低下，肺活量和血压降低，免疫球蛋白M水平显著降低。Zheng等研究显示，慢性氯化镧（LaCl3）可降低海马区磷酸化IkB复合物、磷酸化IkBa、核转录因子-kB、c-fos蛋白和c-jun蛋白表达。目前对于稀土元素是否具有致畸、致癌和致突变作用仍存在较大争议，也成为限制稀土元素广泛应用的最关键问题。对镧离子、铈离子和钕离子3种稀土元素研究表明，铈离子的毒性效应最严重，除造成小鼠肺脏、脾脏和脑组织的氧化损伤外，还可导致小鼠脾脏细胞凋亡和脑炎性细胞浸润；且铈离子可插入到DNA碱基对或结合到核苷酸上，改变DNA的构象；高剂量铈离子可引起DNA断裂和小鼠肝细胞凋亡。然而，这些效应的分子机制尚未完全阐明，需要进一步深入研究。

Hormesis效应是指某些物理和化学因素在低剂量时对生物机体产生有利影响劁激作用），而高剂量时则产生有害反应（抑制作用）的现象，可引起生物体内环境紊乱。稀土元素对动、植物和微生物的生物效应存在“低促进-高抑制”的Hormesis效应。Ouyang等研究发现，低剂量稀土元素钕、镧及铈不但促进肉苁蓉细胞的生长，且进一步提高苯乙醇苷水平。凤志慧等研究发现，低剂量稀土元素钕、镧及铈可促进细胞增殖，而高剂量时则抑制细胞分裂，对细胞造成一定程度上的损害。虽然各领域专家对稀土元素产生Hormesis效应已进行了大量研究，但Hormesis效应产生的机制仍尚无定论。

3 细胞生物水平研究

稀土离子可影响多种细胞上钙离子流入细胞膜的途径，也可通过改变细胞内钙离子水平，调节细胞内信使分子介导的一系列生理生化反应过程，同时增加细胞内钙离子水平，促进胞内氧自由基的形成，进而导致细胞的损伤甚至凋亡。稀土元素与钙调蛋白的高亲和力，使其可经钙离子／钙调蛋白信号转导途径而发挥特殊的生物学效应。稀土离子也可以影响细胞膜上离子通道和信号通路。

Yang等研究发现，LaCl3损伤大鼠记忆功能可能与低水平表达的磷酸化的钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅳ、磷酸化的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷酸化的环磷酸腺普反应元件结合蛋白、c-fos、核转录早期反应因子和海马的突触超微结构改变有关。

Fu等研究发现，氯化钆在含体积分数为1%血清的达尔伯克氏改良伊格尔培养基中，通过激活MAPK／细胞外信号调节激酶和磷脂酰肌醇3-激酶／蛋白激酶信号路径，促进细胞周期进行，使细胞通过G1/S检查点，从而引起小鼠胚胎成纤维NIH3T3细胞增殖。

4 纳米稀土材料的生物效应

Sadeghi等经过研究已证明放射性纳米稀土离子在癌症治疗中具有潜力。Giri等研究首次提出纳米CeCl3抑制活性氧（ROS）生成，减弱介导肿瘤细胞转移和浸润的生长因子如基质细胞衍生因子、肝素结合表皮生长因子、血管内皮生长因子(VEGF)165和肝细胞生长因子的表达水平，但不影响细胞增殖；该研究还发现在人类脐静脉内皮细胞中纳米CeCl3可抑制VEGF165介导的毛细血管生成及VEGF受体2和基质金属蛋白酶2活化。动物实验发现，裸鼠腹腔注射A2780卵巢癌细胞后，纳米CeCl3可抑制肿瘤生长，并富集于肿瘤组织中。纳米CeCl3还可减少诱发癌症、抵抗神经退行性变以及与氧化应激有关的慢性炎症。

Culcasi等研究发现，纳米CeCl3不仅对还原型辅酶Ⅱ氧化酶和线粒体源的ROS有较强的活化作用，还可降低细胞的氧化应激、氧化损伤和细胞活力。Chen等研究指出，纳米氧化钕可诱发产生大量的液化空泡，导致非小细胞肺癌中微摩尔浓度范围下的人类大细胞肺癌细胞发生死亡。

Bakht等研究也证明纳米稀土颗粒物在非小细胞肺癌的治疗上有积极作用。由于纳米稀土元素制成的发光材料具有光化学稳定性好、发射带窄、寿命长和Stokes位移大等优点，将其作为一种新型的荧光探针应用于生物荧光成像方面得到了高度关注。Umesh等通过氧化脱氢作为燃料，利用低温燃烧合成法成功合成结构稳定的掺镍纳米氧化钕磷光体，作为荧光粉可将黄色光转换为紫色光。

Hemmer等研究指出，含有纳米稀土元素的近红外光谱体内荧光生物成像系统克服了当前所用的生物标记物的颜色衰变、光学毒性和光散射的问题。Cassee等研究发现在燃料中添加纳米CeCl3颗粒物不仅有利于降低颗粒物水平，而且能够改变废气中颗粒物或混合污染物的原有毒性，降低动脉粥样硬化发生与柴油燃料接触之间的关联性。

5 展望

以往国内外有关稀土元素的研究，主要集中在单一稀土元素或混合稀土无机盐氯化物或硝酸盐）类的毒性研究，较少对不同稀土元素引起的生物学效应进行比较研究。而大量研究均反映稀土元素种类差异所引起的生物学效应的不同。因此，对稀土元素及其化合物的性质进行分析并从中找出其生物效应的规律性，将有助于了解稀土生物效应的内在机制和应用价值。纳米稀土材料的应用为现有医学问题的解决思路及高性能低污染材料的应用提供了新契机，但其相关作用机制包括纳米材料对生物体的细胞信号通路和病理学影响等方面的研究较少，其对生物体的负面影响亦尚未阐明。特别是长期低剂量接触稀土元素对机体产生的慢性影响，尤其是对中枢神经系统的潜在影响和毒性作用，更应引起关注。此外，稀土纳米颗粒物的人群健康危害评估也将成为今后稀土研究的发展趋势。